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柏林的消息传来的时候,杨平正在研究所的实验室里看一张细胞染色的片子。
是曼因斯坦,一条语音,语气很是激动。
“教授,我做到了!“
声音不大,甚至有些沙哑,像熬了几个通宵。
“是原细胞修复,不是疤痕,是真正的、有功能的、电信号传导正常的神经组织。我用的是你的三维导向基因理论,现在原细胞修复已经提高到14%,上帝啊,14%,这是一个伟大的进步,意味着我的路线是完全正确的。“
“上次我告诉你好消息的时候,我只是发现在损伤处发现零星的脊髓原细胞,即使是零星的,我确认这是你的理论的成功,我没有放弃,继续改进方法,现在是14%,我坚信有一天我可以做到100%。”
“如果做到100%,脊髓损伤的修复将变得轻而易举。”
“如果达到50%,我将尝试用猴子做换头实验。”
语音结束。
杨平把手机搁在实验台上,他刚刚那张细胞染色的片子的还没看完,他继续,显微镜下那些被染色剂标记的细胞核,蓝色的小点密密麻麻铺满视野,像一片沉默的星空。
杨平的三维导向基因理论,核心是一个极其简单的想法:人体是由细胞构建而成,为什么细胞不是平铺,而能够在三维空间搭建人体,其实在基因信息里藏了专门的三维空间定位能力,这种能力可以让细胞朝着它需要的方向生长,后组成人体,而不是立方体或者球形。
曾经有理论也说过,细胞在三维空间中的迁移行为,是由基因表达的空间梯度决定的。这个想法在发育生物学中不算新鲜,早有科学家提出过类似的“形态发生素梯度“假说。但杨平的贡献在于,他把这个假说变成了真正的理论,不是粗糙的猜想,而是科学系统的理论。
曼因斯坦将杨平理论在脊髓损伤的运用也是经历诸多波折,曾经迷路过,当时曼因斯坦试图从神经轴突的精准爬行来做突破口,曼因斯坦的原话:A基因在损伤后x小时表达升高,导致b蛋白在Y空间范围内形成梯度,这个梯度会引导c类型细胞的轴突向d方向生长。如果你在x小时用药物抑制A基因,轴突的生长方向会改变,新的方向是E。“
科学理论不仅仅可以解释,还可以预测,而预测是科学最硬核的部分,从来不是解释已经发生的事,而是预测还没发生的事。一个理论如果只能解释过去,那它什么都不是。一个理论如果能预测未来,那它就是真理的候选者。
曼因斯坦利用杨平理论研究出来的脊髓理论预测了一个具体的时间窗口:脊髓损伤后四十八到七十二小时,是干预的最佳时机。在这个窗口内,如果能够精确调控某个特定基因的表达水平,就可以改变损伤区域周围的微环境,让抑制再生的“围墙“打开一个缺口,让原细胞修复神经。
曼因斯坦和杨平的交流非常频繁而深入。不是每天,是随时。曼因斯坦想到一个问题,不管几点,可能是柏林凌晨三点,可能是南都的中午,他都会给杨平发消息。有时候是一段语音,有时候是一张随手拍的实验记录照片,有时候只是几个关键词加一个问号。杨平不一定马上回复,但一定会在当天回复。他的回复从来不绕弯子,不堆砌术语,不故弄玄虚。一个问题,他能在三句话之内给出核心答案。如果他不知道答案,他会说“我不知道“,然后说“但我们可以一起想“。
曼因斯坦后来对奥古斯特说过:“杨教授是一个天才,但是他依然对自己诚实,对问题诚实,对不知道的事情诚实,在学术界,这种诚实非常宝贵。“
原细胞修复的突破,不是一夜之间发生的。
曼因斯坦已经五十七岁了,他曾经获得诺贝尔奖,那是他学术生涯的巅峰。但巅峰之后是漫长的下坡,不是声誉的下坡,是研究方向的下坡。他转向脊髓损伤修复这个“硬骨头“领域,带着诺奖的光环和夏里特医学院最好的资源,却在这个问题上卡了整整十五年。
十五年,对于脊髓损伤的病人来说,是五千多个日夜的轮椅生活。对于曼因斯坦来说,是无数次实验失败、无数个假设被推翻、无数次在深夜的实验室里独自面对显微镜的沉默。他尝试过化学遗传学、光遗传学、细胞移植、生物材料支架,所有前沿的技术都用上了,都只能做到“疤痕修复“。轴突长了,但方向混乱;突触形成了,但电信号传导异常;动物的运动功能最多有改善,但远称不上“治愈“。
有一次,曼因斯坦失败后,打电话给杨平,杨平在电话那头几乎没有说话,只是偶尔“嗯“一声,表示他在听。等曼因斯坦说完,杨平沉默片刻,然后说了一句让他记了很久的话:
“你在用你的逻辑想它的路,你应该用它的逻辑走它的路。“
曼因斯坦愣了:“什么意思?“
“神经细胞长了几亿年,它的导航系统比我们设计的任何导航都精确,你不要去替它决定往哪走,你要去问它,你想往哪走?然后给它创造条件,让它能往那走。不是你在引路,是它在认路。你只是把挡在路上的石头搬开。同样,神经细胞为什么不能原细胞修复,而骨骼可以原细胞修复,你有没有从更底层的逻辑去思考这个问题?“
这段话,改变了曼因斯坦接下来几年的研究方向。
他从“主动引导“转向了“被动允许“,不再试图用外源性信号分子去“指挥“轴突的生长方向,而是用基因编辑技术把那些抑制轴突生长的内源性因子一个一个地“关掉“,让轴突自己去探索、去选择、去找它该去的方向。就像一个孩子在学走路,你不是替他迈步,只是把地上的障碍物清干净,他自己就会走。
这个转变的效果,在实验数据上很快就体现出来了。他们第一次实现了“功能性再生“的雏形,轴突的生长方向从“随机“变成了“定向“,穿越损伤区后,开始沿着白质束的走行方向延伸。那是一丝曙光,但还不够。动物的运动功能有轻微改善,但距离“正常“还很远。曼因斯坦知道,他们还在门槛上,一只脚在门里,一只脚在门外。
可是实验停止在轻微的改善,再也没有进步,他与杨平进行深入的交流后,果断放弃原来的路线。
即使已经取得一定的成绩,他必须忍痛放弃,因为杨平告诉他,思路是错误的,必须从原细胞修复的思路着手,才有可能成功。
他想起来应该试试原细胞修复,而不是轴突的生长爬行,虽然后者也是应用了三维空间导向基因理论。
这次他做到了,脊髓损伤的修复,不是轴突的生长跨越,而是修复,这不是疤痕,这是原细胞修复。这是十五年来,整个领域最接近“治愈“的一次。
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